Seelos Therapeutics, Inc. a annoncé des données in vivo démontrant qu'une dose unique de SLS-004 a réduit la production d'alpha-synucléine (a-synucléine). Cette réduction de l'a-synucléine par le SLS-004 dans un modèle animal établi de maladie de Parkinson (MP) surexprimant l'a-synucléine a entraîné une augmentation substantielle et une récupération de la dégénérescence des neurones dopaminergiques positifs à la tyrosine hydroxylase (TH+). Les neurones dopaminergiques TH+ dans la région du mésencéphale, appelée substantia nigra pars compacta (SNpc), sont connus pour dégénérer chez les patients atteints de la MP.

On attribue à cette dégénérescence l'origine des symptômes cardinaux parkinsoniens que sont le tremblement, la rigidité, la bradykinésie et les troubles posturaux. Ces résultats observés dans un modèle de PD in vivo valident et étendent les résultats antérieurs des données in vitro utilisant le SLS-004. Le SLS-004 a démontré une réduction thérapeutiquement souhaitable de l'ARNm de la SNCA (ARN messager de l'a-synucléine) qui a conduit à une réduction de l'expression de la protéine a-synucléine.

Résultats préliminaires de l'étude in vivo : L'objectif de cette étude in vivo était de valider et d'étendre les résultats obtenus dans un modèle animal établi de la maladie de Parkinson, sur la base de résultats antérieurs in vitro décrits dans un système neuronal dérivé de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (hiPSC) provenant de patients atteints de la maladie de Parkinson bien caractérisés et présentant une triplication du locus SNCA (système dérivé de hiPSC SNCA-Tri). Le vecteur viral de l'a-synucléine A53T humaine qui exprime l'a-synucléine A53T humaine pour modéliser la MP chez les animaux a été utilisé dans cette étude avec l'ajout de l'intron 1 humain. Le vecteur viral de l'a-synucléine A53T humaine a été caractérisé dans les modèles de la souris, du rat et du primate non humain pour sa capacité à : exprimer l'a-synucléine A53T humaine, induire la dégénérescence nigrostriatale et modéliser la pathologie de la MP lorsqu'il est administré dans la substantia nigra pars compacta (SNpc). La SNpc est une zone du cerveau dont on sait qu'elle dégénère dans la MP et qu'elle serait le facteur causal des signes cardinaux de la maladie tels que le tremblement, la rigidité, la bradykinésie et les troubles posturaux.

L'administration du vecteur inducteur de la maladie dans le SNpc entraîne une production accrue de la protéine a-synucléine qui conduit à la dégénérescence nigrostriatale et réduit ainsi le nombre de neurones dopaminergiques TH+ du mésencéphale dans le SNpc. Dans cette étude, le vecteur induisant la maladie a été injecté dans le SNpc avec l'article test SLS-004 ou l'article témoin dans l'autre hémisphère et les tissus cérébraux ont été évalués à la fin de l'étude. Les résultats préliminaires indiquent qu'une dose unique de SLS-004 administrée dans le SNpc de l'hémisphère test dans le cerveau a produit une augmentation substantielle et une récupération des neurones dopaminergiques TH+ en dégénérescence par rapport à l'administration du vecteur témoin dans le SNpc de l'autre hémisphère.

La dégénérescence nigrostriatale des neurones dopaminergiques TH+ du mésencéphale dans le SNpc est impliquée dans la pathologie de la MP et attribuée aux signes cardinaux des symptômes parkinsoniens. En juillet 2021, Seelos a annoncé des données in vivo positives démontrant une régulation négative de l'expression de l'ARNm et de la protéine SNCA à partir d'une étude du SLS-004 dans un modèle de rongeur in vivo utilisant la technologie de thérapie génique CRISPR-dCas9. Une dose unique de SLS-004 a produit une réduction thérapeutiquement souhaitable de 27 % de l'ARNm de la SNCA et une réduction de 40 % de l'expression de la protéine SNCA. Seelos prévoit de faire progresser l'étude du SLS-004 dans la MP et en août 2022, Seelos a été sélectionné pour recevoir une subvention de la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson afin de faire progresser la recherche et le développement précliniques pour le programme SLS-004.

En outre, en juin 2022, Seelos a publié des données statistiquement significatives dans une étude de thérapie génique in vitro du SLS-004 utilisant CRISPR-dCas9 dans la démence à corps de Lewy.