Redx Pharma Plc a annoncé, lors du congrès de l'European Society for Medical Oncology Gastrointestinal Cancers (ESMO GI), des données provenant de tous les modules de l'essai clinique de phase 2 de zamaporvint (RXC004), un inhibiteur de Porcupine puissant, sélectif et actif par voie orale, en cours de développement pour les cancers gastro-intestinaux dépendant des ligands Wnt et difficiles à traiter. Ces données proviennent de petites cohortes de patients en recherche de signaux dans l'étude PORCUPINE, portant sur des patients génétiquement sélectionnés (sous-groupe RNF43_mutant/RSPO-fusion) atteints d'un cancer colorectal métastatique stable au niveau des microsatellites (MSS mCRC) en monothérapie et en association avec l'anti-PD-1 (NCT04907539) ; et l'étude PORCUPINE2 portant sur le cancer des voies biliaires (CTB) de tous les malades en monothérapie et en combinaison avec l'anti-PD-1, ainsi que sur le cancer du pancréas génétiquement sélectionné en monothérapie (NCT04907851). Zamaporvint a démontré un profil de sécurité tolérable et est le premier inhibiteur de Porcupine à démontrer son efficacité dans ce sous-groupe de patients RNF43/RSPO difficile à traiter.

Les réponses partielles observées chez environ 30% (2/7) des patients génétiquement sélectionnés en association avec le nivolumab dans le module PORCUPINE MSS mCRC sont encourageantes dans une population de patients en fin de traitement qui ont déjà suivi en moyenne deux lignes de traitement et pour lesquels l'anti-PD-1 seul n'est pas efficace. Cela suggère des niveaux d'activité potentiellement supérieurs à la norme de soins en fin de traitement dans ce contexte. De plus, un taux de contrôle de la maladie à 16 semaines de 57% (4/7), supérieur à celui de zamaporvint en monothérapie de 15% (2/13), indique le potentiel de zamaporvint en combinaison avec l'inhibition des points de contrôle immunitaire pour conduire à des résultats durables d'efficacité.

Conformément à cela, de solides réponses métaboliques (FDG-PET) et moléculaires (ctDNA) ont été observées chez tous les patients qui ont atteint le contrôle de la maladie (réponse partielle ou maladie stable) après un traitement par zamaporvint avec ou sans nivolumab. Les résultats de l'étude PORCUPINE2 ont également montré un certain bénéfice clinique durable dans le module BTC dans un groupe de patients all-comers (non sélectionnés), bien qu'à un niveau inférieur à celui observé dans le MSS mCRC génétiquement sélectionné. Dans la cohorte de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) muté RNF43, bien qu'une réponse partielle ait été observée dans le module de monothérapie, le nombre de participants à l'étude actuelle est trop faible pour permettre de tirer des conclusions sur l'efficacité.

Cependant, d'autres études parrainées par des investigateurs sont prévues dans cette indication. Dans les études PORCUPINE et PORCUPINE2, tous les patients ont reçu du dénosumab à titre prophylactique, ce qui a permis d'éviter tout effet osseux lié au traitement, un effet connu de l'inhibition des Wnt. Dans l'ensemble, les données de ces études de recherche de signaux montrent une activité accrue de zamaporvint dans le sous-groupe RNF43/RSPO MSS des cancers gastro-intestinaux.

En outre, elles soutiennent le développement clinique dans ce sous-groupe en association avec les anti-PD-1, où l'inhibition de la voie Wnt par zamaporvint pourrait inverser la résistance innée aux anti-PD-1. D'autres possibilités d'association rationnelle de zamaporvint pour améliorer le bénéfice pour le patient, comme avec des chimiothérapies de première ligne ou avec des inhibiteurs de la voie EGFR/MAPK, existent également dans des populations plus larges de patients atteints de cancers gastro-intestinaux. Redx est à la recherche d'un partenaire pour soutenir le développement clinique en cours.