Processa Pharmaceuticals, Inc. a annoncé que le premier patient atteint d'un cancer gastro-intestinal réfractaire avancé a reçu une dose dans le cadre de son essai de phase 1B à dose maximale tolérée (DMT) modifiée pour la capécitabine de nouvelle génération. La société a précédemment rapporté qu'une dose unique de PSC6422 dans cet essai de phase 1B avait réussi à inhiber la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), ce qui a donné lieu à une capécitabine environ 50 fois plus puissante (par mg de capécitabine administré) que la capécitabine approuvée par la FDA, mais cette puissance améliorée n'a pas duré tout au long des sept jours d'administration de la capécitabine. Les révisions apportées au protocole original fourniront désormais les données qui permettront non seulement d'augmenter de manière significative la puissance de la capécitabine de nouvelle génération tout au long du dosage de la capécitabine, mais pourraient également conduire à un dosage plus optimal pour chaque patient grâce à une approche de médecine personnalisée.

La société s'attend à disposer de données préliminaires sur un meilleur régime de capécitabine de nouvelle génération d'ici la mi-2022 et prévoit que la MTD de la capécitabine de nouvelle génération sera déterminée d'ici la fin 2022. La société prévoit ensuite de passer à un essai de phase 2B ou de phase 3 en 2023, en fonction des discussions avec la FDA." Capecitabine de nouvelle génération (PCS6422 et Capecitabine) La Capecitabine est l'un des agents chimiothérapeutiques les plus utilisés en oncologie et s'adresse à un marché de plusieurs milliards de dollars. Il s'agit d'un promédicament oral qui se transforme en 5-FU.

Le problème de l'utilisation actuelle de la capécitabine est qu'environ 80 % du 5-FU est métabolisé par catabolisme en métabolites non cancérigènes qui peuvent causer des effets secondaires limitant la dose, comme le syndrome main-pied et la cardiotoxicité, tandis que seulement 20 % du 5-FU est métabolisé par des étapes successives de phosphorylation en nucléotides actifs qui tuent les cellules cancéreuses. Étant donné que le catabolisme est initialisé par l'intermédiaire de l'enzyme DPD, le PCS6422 (un inhibiteur irréversible de la DPD) diminue le catabolisme du 5-FU, ce qui fait qu'une plus grande partie du 5-FU est métabolisée en nucléotides actifs du 5-FU, ce qui peut conduire à une augmentation du pouvoir de mort cellulaire pour chaque mg de capécitabine administré. Ainsi, l'association de la capécitabine avec le PCS6422 entraîne une diminution des quantités de capécitabine nécessaires pour provoquer la mort cellulaire, faisant de l'association PCS6422-capécitabine une capécitabine de nouvelle génération plus puissante et potentiellement plus sûre.

L'essai de phase 1B de la capécitabine de nouvelle génération (PCS6422 administré avec la capécitabine) (NCT04861987) est un essai multicentrique à dose maximale tolérée chez des patients atteints d'un cancer gastro-intestinal avancé et réfractaire. L'essai de phase 1B modifié est conçu pour évaluer la modification du métabolisme du 5-FU lorsque la DPD a été inhibée, pour élucider la formation de novo de DPD en présence de 5FU et, compte tenu de la puissance accrue de la capécitabine, pour déterminer la DME de la capécitabine de nouvelle génération. Le métabolisme et la pharmacocinétique de la capécitabine, du 5-FU et de leurs métabolites sont en cours d'évaluation, ainsi que les toxicités limitant la dose et le profil des effets indésirables.

Des preuves préliminaires de l'efficacité et une confirmation supplémentaire de la sécurité de la capécitabine de nouvelle génération seront également obtenues dans la mesure du possible.