Mirati Therapeutics, Inc. annonce que Cancer Discovery a publié les données précliniques et cliniques initiales d'un premier essai clinique de phase 1/2 chez l'homme de MRTX1719, un inhibiteur coopératif PRMT5 / méthylthioadénosine (MTA) évalué dans les cancers délétés de la méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP). Ces résultats fournissent une preuve de concept préclinique et clinique précoce pour cette approche différenciée et démontrent que MRTX1719 peut représenter une thérapie ciblée prometteuse pour les quelque 10 % de patients cancéreux présentant ce biomarqueur. Dans les études précliniques, le MRTX1719 s'est révélé être un inhibiteur puissant et sélectif du complexe PRMT5/MTA.

Ce composé exploite les niveaux élevés de MTA présents dans les cancers dépourvus de MTAP et transforme cet état métabolique altéré en une vulnérabilité thérapeutique pour tuer sélectivement les cellules cancéreuses dépourvues de MTAP tout en épargnant les cellules normales. Les résultats précliniques ont montré une activité anti-tumorale marquée du MRTX1719, y compris une régression, dans des modèles de tumeurs pulmonaires, pancréatiques, de mésothéliome et d'autres tumeurs solides. Au 13 juin 2023, l'essai de phase 1/2 du MRTX1719 comptait 18 patients atteints de tumeurs solides présentant des délétions du MTAP et dont la réponse clinique pouvait être évaluée à des niveaux de dose de 100 mg QD ou plus.

La dose initiale était de 50 mg, administrée une fois par jour par voie orale sur des cycles de 21 jours, suivie d'une augmentation de la dose de 100 % pour les niveaux de dose suivants. Six récits de cas individuels ont été sélectionnés pour être inclus dans la publication Cancer Discovery : Six réponses objectives confirmées ont été observées dans l'étude de phase 1, dont un patient qui a obtenu une réponse qui s'est confirmée par la suite après la coupure des données. Le MRTX1719 a permis une inhibition complète apparente de PRMT5 dans les cellules tumorales supprimées du MTAP à une dose de 200 mg QD, comme l'ont montré les biopsies tumorales avant traitement et en cours de traitement du biomarqueur biochimique PRMT5, la diméthyl-arginine symétrique (SDMA).

Il est à noter que quatre patients ont suivi plusieurs cycles de traitement avant d'obtenir une première réponse objective, la taille de leurs tumeurs continuant à diminuer au cours du traitement. Ces résultats suggèrent que la réponse tumorale peut continuer à s'approfondir avec le temps, ce qui montre l'importance d'évaluer la cinétique de la réponse tumorale et les taux de réponse dans une population de patients plus large avec un suivi plus long. Le MRTX1719 a été bien toléré, aucune toxicité limitant la dose n'ayant été observée à des niveaux de dose allant jusqu'à 400mg QD.

Aucun des patients traités par MRTX1719 n'a présenté d'effets indésirables limitant la dose associés aux inhibiteurs de PRMT5 de première génération, tels que la thrombocytopénie, l'anémie ou la neutropénie. MRTX1719, découvert à Mirati, est un inhibiteur de PRMT5 coopératif avec la méthylthioadénosine (MTA), biodisponible par voie orale, qui présente une létalité synthétique dans les cancers dépourvus de MTAP. La délétion de la MTAP entraîne une accumulation de MTA dans les cellules cancéreuses et MRTX1719 est conçu pour se lier sélectivement au complexe PRMT5-MTA, inhibant ainsi la fonction de PRMT5 dans les cellules cancéreuses dépourvues de MTAP tout en épargnant les cellules saines non tumorales.1 Les délétions de la MTAP sont présentes dans environ 10 % de tous les cancers2, y compris un pourcentage élevé de cancers du pancréas, de cancers du poumon non à petites cellules et de mésothéliomes, qui sont associés à un mauvais pronostic, ce qui représente un important besoin médical non satisfait.

Le complexe PRMT5-MTA constitue une nouvelle cible médicamenteuse pour le traitement des cancers dépourvus de MTAP. Le ciblage de ce complexe implique une approche thérapeutique nouvelle et potentiellement améliorée. Le MRTX1719 est évalué en monothérapie et en association avec d'autres options thérapeutiques pour traiter les patients atteints de tumeurs solides avancées, non résécables ou métastatiques avec délétion homozygote du gène MTAP.