Mereo BioPharma Group plc a annoncé que les données de l'essai de phase 2 oASTRAEUSo portant sur l'alvelestat pour le traitement de la maladie pulmonaire associée au déficit en alpha-1-antitrypsine (AATD-LD), ainsi que les analyses post-hoc démontrant l'association entre les réductions des biomarqueurs avec l'alvelestat et les améliorations du SGRQ, une mesure clé des résultats rapportés par les patients (PRO), ont été présentées en temps utile pour la première fois à la communauté scientifique lors de la Conférence internationale 2023 de l'American Thoracic Society. Les données d'ASTRAEUS ont été présentées lors d'une session de résumés oraux sur les nouveaux traitements et les nouvelles cibles par le Professeur Robert Stockley, Lung Investigation Unit, Université de Birmingham (Royaume-Uni) et investigateur en chef de l'essai ASTRAEUS, tandis que les analyses post-hoc ont été présentées lors d'une session de posters par le Dr Jackie Parkin, Senior Vice President et Therapeutic Head chez Mereo. Conformément aux analyses de biomarqueurs précédemment rapportées, l'alvelestat a montré des réductions significatives et cohérentes des trois biomarqueurs liés à l'activité de la maladie AATD-LD : l'élastase neutrophile sanguine (NE), l'Aa-val360 et le produit de dégradation de l'élastine, la desmosine.

L'alvelestat à faible et à forte dose a supprimé de manière significative l'activité de l'élastase neutrophile par rapport à la ligne de base (-83,5% et -93,3%, p=0,023 et p < 0,001 respectivement) et par rapport au placebo (p=0,001 et p < 0,001). Dans le bras à forte dose, l'Aa-val360 et la desmosine ont progressivement diminué par rapport à la ligne de base, -22,7% (p=0,004) et -13,2% (p=0,045) respectivement, avec des réductions significatives par rapport au placebo également (p=0,001 et p=0,041). La faible dose n'a pas généré de changements cohérents dans l'Aa-val360 ou la desmosine.

Sur la base de ces données, Mereo achève les travaux préparatoires d'une étude pivot de phase 3 évaluant la dose élevée d'alvelestat (240 mg), qui, en cas de succès, devrait soutenir les demandes d'autorisations réglementaires complètes aux Etats-Unis et dans l'Union européenne. L'étude prévue comportera deux critères d'évaluation primaires indépendants, basés sur les recommandations de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l'Agence européenne des médicaments (EMA) : i) un résultat rapporté par le patient (PRO) qui devrait être le changement par rapport à la ligne de base du score du domaine d'activité du SGRQ, conformément aux directives de la FDA, et ii) la densité pulmonaire mesurée par tomodensitométrie, conformément aux directives de l'EMA. Conformément aux directives précédentes, Mereo continue d'explorer des partenariats potentiels pour financer le développement de la phase 3 de l'alvelestat.

Les résultats de l'analyse post-hoc biomarqueurs-SGRQ ont montré une association entre l'ampleur de la réduction des biomarqueurs et le degré d'amélioration du domaine SGRQ-Activité chez les sujets traités par l'alvelestat. À la semaine 12, on a observé une différence dans l'amélioration du SGRQ-Activité chez les patients ayant répondu aux biomarqueurs par rapport aux non-répondeurs, avec une amélioration moyenne de 4,4 chez ceux présentant une diminution de >0% des biomarqueurs et de 6,1 chez ceux présentant une diminution de >5% des biomarqueurs (P=0,05 et p=0,02 respectivement), par rapport aux patients sous alvelestat n'ayant pas subi de diminution des biomarqueurs. Cette association n'a pas été observée chez les patients ayant reçu le placebo.

Ces données confirment l'existence d'un lien potentiel entre l'effet de l'alvelestat sur la voie de la NE et l'amélioration de la façon dont le patient se sent et fonctionne, d'après le score SGRQ. Les données d'ASTRAEUS et d'autres recherches soutiennent l'hypothèse selon laquelle un traitement à plus long terme devrait conduire à un approfondissement du biomarqueur et de la réponse clinique associée. L'alvelestat s'est avéré généralement sûr, aucun signal de sécurité préoccupant n'ayant été observé à ce jour.

Les événements indésirables ayant conduit à l'arrêt de l'étude (une fonction hépatique et un allongement de l'intervalle QTc) se sont résolus à l'arrêt de l'étude. Trois effets indésirables liés au traitement, à savoir des céphalées, ont été signalés dans les groupes traités par l'alvelestat. Les céphalées sont un effet indésirable connu associé à l'alvelestat et sont traitées par l'augmentation de la dose lors de l'initiation du traitement par l'alvelestat.