Madrigal Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les données de plusieurs résumés de resmetirom présentés au Congrès international du foie de l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL 2022), y compris une présentation tardive des données de l'étude de phase 3 MAESTRO-NAFLD-1 et trois présentations orales supplémentaires du programme de développement clinique du resmetirom. Les critères d'évaluation primaires et secondaires clés de l'étude de sécurité MAESTRO-NAFLD-1 en double aveugle, contrôlée par placebo et menée auprès de 969 patients ont été atteints ; le resmetirom s'est avéré sûr et bien toléré et a permis de réduire de manière significative la graisse du foie (mesurée à l'aide de la fraction de densité protonique de l'imagerie par résonance magnétique (IRM-PDFF) et du paramètre d'atténuation contrôlée (CAP) du FibroScan), le LDL-C et d'autres lipides athérogènes par rapport au placebo. Les patients traités par resmetirom ont également obtenu des réductions significatives par rapport au placebo des taux d'ALT, d'AST et de GGT.

Pour les patients présentant une rigidité hépatique de base suffisante, telle que mesurée par l'élastographie transitoire contrôlée par vibration (VCTE) ou l'élastographie par résonance magnétique (MRE) de FibroScan, les analyses des répondeurs ont montré des réponses VCTE et MRE statistiquement significatives dans les groupes resmetirom par rapport au placebo. Les retraits liés à des événements indésirables ont été peu fréquents dans l'étude MAESTRO-NAFLD-1. L'événement indésirable le plus courant rapporté avec une plus grande fréquence dans les groupes resmetirom par rapport au placebo était généralement une diarrhée légère ou une augmentation de la fréquence des selles au début du traitement.

105 patients atteints de cirrhose NASH bien compensée ont été recrutés dans le bras ouvert de l'étude MAESTRO-NAFLD-1. Les scores initiaux FibroScan VCTE (kPa 24,6) et MRE (5,7) étaient cohérents avec une fibrose F4. Les patients présentant un MRI-PDFF plus faible (=5%) au départ avaient une cirrhose plus avancée et un volume de rate plus important.

Comme chez les patients atteints de NASH non cirrhotique, le volume du foie était fortement élevé par rapport à la normale au départ. Le resmetirom a réduit le MRI-PDFF et le LDL-C ainsi que d'autres lipides athérogènes chez les patients atteints de cirrhose NASH et a réduit le paramètre d'atténuation contrôlée (PAC), le VCTE et le MRE du FibroScan chez une fraction significative des patients. La réduction du CAP FibroScan (réduction moyenne de 9 kPa) s'est produite dans le groupe le plus avancé (PDFF de base =5%).

Des améliorations similaires ont été observées dans l'ERM. 73 % des patients, indépendamment de la sévérité de la cirrhose au départ, présentaient une réduction d'au moins 15 % du volume du foie à la semaine 52. Le volume de la rate était également réduit et était fortement corrélé avec la modification du volume du foie et l'exposition au resmetirom.

Les réductions des enzymes hépatiques et des lipides athérogènes étaient similaires dans tous les sous-groupes de patients. Le resmetirom était sûr et bien toléré. Comme observé chez les patients atteints de NASH non cirrhotique, des effets indésirables gastro-intestinaux légers ont été observés au début du traitement.

Aucune différence dans les paramètres de sécurité entre les patients atteints de cirrhose par rapport aux patients atteints de NASH non cirrhotique n'a été observée. Aucune modification de l'axe thyroïdien ni aucun symptôme d'hyper- ou d'hypothyroïdie n'ont été observés. Les résumés du programme de développement du resmetirom offrent de nouvelles perspectives pour informer les stratégies de tests non invasifs, améliorer l'évaluation de la réponse au traitement basée sur l'intelligence artificielle et mieux caractériser le fardeau financier de la NASH.

Présentation orale : “Utilité des seuils FIB-4 pour identifier les patients présentant une NASH F2-F3 à risque d'après les données de dépistage d'une cohorte de 2 000 patients dont la biopsie a été confirmée dans le cadre de l'essai clinique de phase 3 du resmetirom, MAESTRO-NASH” ; (OS101). Présentation orale : “Impact des réductions médiées par le resmetirom du volume du foie et de la stéatose par rapport au placebo sur la quantification de la fibrose à l'aide de la génération de seconde harmonique dans une étude de biopsies hépatiques en série” ; (OS030). Poster : “Une analyse rétrospective de l'histologie de la NASH basée sur l'IA (AIM-NASH) des biopsies de l'étude de phase 2 de Resmetirom confirme des changements significatifs induits par le traitement dans les caractéristiques histologiques de la stéatohépatite non alcoolique” ; (SAT094).

Poster : “Un score FIB-4 plus élevé est associé à des coûts de santé et des hospitalisations plus importants chez les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique” ; (THU094). Madrigal mène actuellement deux essais cliniques de phase 3, MAESTRO-NASH et MAESTRO-NAFLD-1, afin de démontrer la sécurité et l'efficacité du resmetirom dans le traitement de la NASH. MAESTRO-NASH est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur le resmetirom chez des patients atteints de NASH confirmée par biopsie hépatique et a été lancée en mars 2019.

L'étude visait le recrutement de 900 patients atteints de NASH confirmée par biopsie (stade de fibrose 2 ou 3, au moins 450 stade de fibrose 3), randomisés 1:1:1 pour recevoir une fois par jour du resmetirom 80 mg, du resmetirom 100 mg ou un placebo. Après 52 semaines de traitement, une seconde biopsie est effectuée. Les deux critères d'évaluation primaires de substitution sur la biopsie sont la résolution de la NASH avec une réduction de =2 points du NAS (NAFLD Activity Score), et sans aggravation de la fibrose OU une diminution de 1 point de la fibrose sans aggravation de la NASH.

L'un ou l'autre des critères d'évaluation primaires peut être atteint pour que l'essai soit concluant. Un critère secondaire clé est la diminution du taux de LDL-C. Le recrutement cible prévu a été annoncé comme terminé le 30 juin 2021. Les 900 premiers patients de l'étude MAESTRO-NASH poursuivront le traitement après la période de traitement initiale de 52 semaines ; jusqu'à 1 100 autres patients seront ajoutés selon le même plan de randomisation.

L'étude devrait se poursuivre jusqu'à 54 mois afin de recruter et de mesurer les événements de résultats cliniques hépatiques, y compris la progression vers la cirrhose sur biopsie (52 semaines et 54 mois) et les événements de décompensation hépatique. MAESTRO-NAFLD-1 a été initiée en décembre 2019 et l'étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo de 52 semaines sur le resmetirom chez plus de 1 200 patients atteints de NAFLD, présumée NASH, a terminé les bras en double aveugle et un bras ouvert de 100 mg. Un bras supplémentaire de traitement actif en ouvert chez des patients atteints de cirrhose NASH précoce (bien compensée) est en cours.

Le critère principal est d'évaluer la sécurité et la tolérance du resmetirom. Une étude d'extension ouverte (MAESTRO-NAFLD-OLE) est en cours. Les patients de la phase en aveugle de 52 semaines de MAESTRO-NAFLD-1 ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir une fois par jour du resmetirom 80 mg, du resmetirom 100 mg, un placebo ou un resmetirom 100 mg dans un bras ouvert.

MAESTRO-NAFLD-1 (contrairement à MAESTRO-NASH), ne comprenait pas de biopsie du foie et représente une étude de “vie réelle” ; NASH. Les patients présentant 3 facteurs de risque métabolique ont été documentés comme ayant une NASH ou une NAFLD par une biopsie hépatique historique ou des techniques non invasives. Grâce à des mesures non invasives, l'étude MAESTRO-NAFLD-1 a été conçue pour fournir des informations supplémentaires sur l'innocuité afin de soutenir l'indication de la NASH, ainsi que des données supplémentaires concernant les principaux critères d'efficacité secondaires cliniquement pertinents afin de mieux caractériser les avantages cliniques potentiels du resmetirom sur les critères cardiovasculaires et hépatiques.