Madrigal Pharmaceuticals, Inc. a annoncé des résultats supplémentaires de l'essai clinique pivot de phase 3 MAESTRO-NASH par biopsie du resmetirom, un agoniste sélectif des récepteurs des hormones thyroïdiennes dirigé vers le foie. Les nouvelles données de MAESTRO-NASH sont présentées à la conférence NASH-TAG, qui se tiendra du 5 au 7 janvier 2023 à Park City, Utah. En décembre 2022, Madrigal a annoncé que MAESTRO-NASH a atteint les deux critères d'amélioration histologique du foie que la FDA a proposé comme raisonnablement susceptibles de prédire un bénéfice clinique pour soutenir une approbation accélérée pour le traitement de la NASH avec fibrose hépatique, notamment : 1- résolution de la NASH (ballonnement 0, inflammation 0,1 avec =2 points d'amélioration du score d'activité de la NAFLD (NAS) et aucune aggravation de la fibrose) 2- =1 stade de réduction de la fibrose sans aggravation du NAS.

Les nouvelles données qui seront présentées au NASH-TAG à l'aide d'une analyse de soutien, une "lecture consensuelle" par les pathologistes centraux des images de biopsies numérisées, complètent les résultats positifs de l'analyse primaire et renforcent la force des résultats observés dans l'analyse primaire. Résultats supplémentaires de la biopsie de MAESTRO-NASH : Toutes les biopsies de la ligne de base et de la semaine 52 dans MAESTRO-NASH ont été lues indépendamment par deux pathologistes centraux (lames de verre) pour la lecture de l'analyse primaire. Les scores de chaque pathologiste ont montré une magnitude similaire et statistiquement significative de la réponse aux deux doses pour les deux paramètres de la biopsie hépatique.

Les résultats ont été combinés statistiquement pour générer un effet unique du traitement. En tant qu'analyse complémentaire, une lecture consensuelle des images de biopsie numérisées a été effectuée dans les cas où les scores des deux pathologistes n'étaient pas d'accord sur l'existence d'une réponse pour la résolution de la NASH (ballonnement 0,1 ; =réduction de la NAS de 2 points et pas d'aggravation de la fibrose) OU =réduction de la fibrose de 1 stade sans aggravation de la NAS (critères d'évaluation primaires). Le consensus lu par les deux pathologistes centraux a renforcé les résultats positifs observés dans l'analyse primaire.

Comme indiqué précédemment, les critères d'évaluation de la biopsie ont été atteints indépendamment du stade de fibrose de base ou du statut diabétique, y compris une signification statistique et une ampleur de la réponse similaires aux deux doses dans les sous-groupes de biopsies F2, F3 et F2/F3. D'autres critères d'évaluation secondaires de la biopsie hépatique ont été atteints aux deux doses, notamment une réduction de =2 points de la NASH (avec =1 point d'amélioration du ballonnement et/ou de l'inflammation) et aucune aggravation de la fibrose ; une réduction de =2 points de la NASH (avec =1 point d'amélioration du ballonnement et/ou de l'inflammation) ET une amélioration de =1 stade de la fibrose ; Résolution de la NASH (avec =2 points de réduction de la NAS) ET =1 stade d'amélioration de la fibrose ; une réduction de 2 stades de fibrose sans aggravation de la NAS ; et réduction des 3 composants de la NAS (ballonnement, inflammation et stéatose) sans aggravation de la fibrose (la réponse de la stéatose incluait =1 point d'amélioration du grade de stéatose de la biopsie et/ou, pour ce critère uniquement, une réduction de =30% de l'IRM-PDFF). MAESTRO-NASH est un essai clinique de phase 3 en aveugle en cours, et les patients recrutés poursuivent le traitement après la biopsie hépatique de la semaine 52 pendant un maximum de 54 mois au total afin d'accumuler les événements de résultats cliniques hépatiques, y compris la conversion histologique en cirrhose et les événements de décompensation hépatique.

Au cours du premier semestre de 2023, Madrigal a l'intention de déposer une nouvelle demande d'homologation accélérée du resmetirom. En plus des résultats d'efficacité et d'innocuité de MAESTRO-NASH, le dépôt sera soutenu par une base de données d'innocuité robuste, qui comprend également l'étude d'innocuité de phase 3 MAESTRO-NAFLD-1, et deux études de résultats en cours conçues pour confirmer le bénéfice clinique. À propos du programme d'enregistrement de phase 3 du resmetirom pour le traitement de la NASH : Madrigal mène actuellement quatre essais cliniques de phase 3 pour démontrer l'innocuité et l'efficacité du resmetirom pour le traitement de la NASH : MAESTRO-NASH, MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE et MAESTRO-NASH-OUTCOMES.

MAESTRO-NASH est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur le resmetirom chez des patients atteints de NASH confirmée par biopsie hépatique et a été lancée en mars 2019. La partie H de l'étude a recruté plus de 1 000 patients atteints de NASH confirmée par biopsie (au moins la moitié avec une fibrose F3 (avancée), le reste F2 ou F1B (fibrose modérée) avec quelques patients F1 antérieurs, randomisés 1:1:1 pour recevoir une fois par jour du resmetirom 80 mg, du resmetirom 100 mg ou un placebo). Après 52 semaines de traitement, une seconde biopsie du foie est effectuée.

Les deux critères d'évaluation primaires de substitution sur la biopsie étaient la résolution de la NASH avec une réduction de =2 points du NAS (NAFLD Activity Score), et sans aggravation de la fibrose OU une diminution de 1 point de la fibrose sans aggravation du NAS. La réalisation de l'un ou l'autre des critères d'évaluation primaires a été considérée comme un résultat positif de l'essai. Un critère d'évaluation secondaire clé était la diminution du LDL-C. Les patients inscrits à l'étude MAESTRO-NASH (jusqu'à 2 000 au total) poursuivent le traitement après la période de traitement initiale de 52 semaines jusqu'à 54 mois pour comptabiliser et mesurer les événements de résultats cliniques hépatiques, y compris la progression vers la cirrhose sur biopsie (52 semaines et 54 mois) et les événements de décompensation hépatique, ainsi que la mortalité toutes causes confondues.

Un bras supplémentaire de traitement actif ouvert chez les patients atteints de cirrhose NASH précoce (bien compensée) est en cours. Le critère d'évaluation principal était d'évaluer la sécurité et la tolérabilité du resmetirom. Un autre essai clinique de phase 3 de 52 semaines, une étude d'extension ouverte de MAESTRO-NAFLD-1 (MAESTRO-NAFLD-OLE), est en cours.

Les patients de l'étude MAESTRO-NAFLD-1 de phase 3 de 52 semaines ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir une fois par jour du resmetirom 80 mg, du resmetirom 100 mg, un placebo dans un bras en double aveugle ou du resmetirom 100 mg dans un bras ouvert. MAESTRO-NAFLD-1 (contrairement à MAESTRO-NASH), n'incluait pas de biopsie du foie et représente une étude NASH de type oreal-lifeo. Les patients présentant 3 facteurs de risque métabolique ont été documentés comme ayant une NASH ou une NAFLD par une biopsie hépatique historique ou des techniques non invasives.

En utilisant des mesures non invasives, l'étude MAESTRO-NAFLD-1 a été conçue pour fournir des informations supplémentaires sur la sécurité pour soutenir l'indication NASH ainsi que pour fournir des données supplémentaires concernant des critères d'efficacité secondaires clés cliniquement pertinents afin de mieux caractériser les avantages cliniques potentiels du resmetirom sur les critères cardiovasculaires et hépatiques. Le critère primaire d'innocuité et plusieurs critères secondaires clés ont été satisfaits, notamment la réduction du LDL-C, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides et la réduction de la graisse hépatique telle que déterminée par l'IRM-PDFF. D'autres critères secondaires et exploratoires ont été évalués, notamment la réduction des enzymes hépatiques, des scores FibroScan et MRE, et d'autres biomarqueurs de la NASH.

Les données de la partie de MAESTRO-NASH concernant les 1 000 premiers patients sur 52 semaines, ainsi que les données de MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE, de la phase 2 et de la phase 1, y compris les paramètres de sécurité, constitueront la base d'une soumission potentielle de la sous-partie H à la FDA pour une approbation accélérée du resmetirom pour le traitement de la NASH.