Codiak BioSciences, Inc. a annoncé des données cliniques validant la plateforme des essais de phase 1 d'exoSTINGTM et d'exoIL-12™ ; et prévoit de faire passer les deux candidats aux essais de phase 2. Dans un essai ouvert de phase 1, exoIL-12 a démontré un profil d'innocuité et de tolérabilité favorable et différenciateur, sans exposition systémique détectable de l'IL-12 et sans événements indésirables liés au traitement, ce qui n'avait pas été rapporté auparavant par d'autres avec l'IL-12 recombinante. Les deux patients atteints de lymphome cutané à cellules T (CTCL) qui ont été traités ont chacun reçu plusieurs (>20) injections d'exoIL-12 et ont connu des régressions tumorales dans les lésions injectées et non injectées, y compris une réponse partielle chez un patient.

Dans l'essai clinique ouvert de phase 1/2 évaluant exoSTING en tant qu'agent unique chez des patients atteints de tumeurs solides réfractaires à un stade avancé, les données des cinq cohortes de doses ont montré que les doses répétées d'exoSTING étaient bien tolérées, qu'elles démontraient une rétention tumorale sans exposition systémique de l'agoniste STING et que, dans un sous-ensemble de patients, une régression tumorale était observée dans les lésions injectées et non injectées. Données sur exoIL-12 et plan de développement : L'essai clinique de phase 1 a été conçu en deux parties, les données de la partie de l'étude portant sur les volontaires sains ayant été rapportées l'année dernière. Dans la partie de l'étude portant sur le LCCT, deux patients atteints de LCCT de stade précoce dont la maladie a progressé lors d'un traitement antérieur ont été traités au moment de la clôture des données, le 10 juin 2022.

Chaque patient a reçu plus de 20 injections d'exoIL-12 (6,0 µg) dans plusieurs lésions. La durée du traitement a été supérieure à six mois, et aucun événement indésirable lié au traitement de grade 3 ou plus ou EIG n'a été observé, et aucune modification de dose n'a été nécessaire. exoIL-12 a démontré une amélioration de la charge tumorale globale, telle que mesurée par mSWAT, et de la gravité des lésions, telle que mesurée par CAILS, chez les deux patients traités.

Le patient 001 avait un total de 5 lésions cutanées, dont 3 ont été injectées et ont présenté une réponse partielle, selon mSWAT (un critère d'évaluation enregistré) avec une diminution de 61 % de la charge tumorale. L'amélioration des scores CAILS pour toutes les lésions cutanées, injectées ou non, était de 20 à 80 %. Toutes les lésions cutanées ont disparu et des injections supplémentaires ont été jugées inutiles par le médecin traitant.

Le patient reste à l'étude. Le patient 002 avait 3 lésions cutanées, dont 2 ont été injectées (20 injections à ce jour) et a démontré une diminution de 43% de la charge de la maladie. On a constaté une amélioration des scores CAILS allant de 30 à 50 % pour toutes les lésions, injectées ou non.

Ce patient reste dans l'étude et continue de recevoir des injections d'exoIL-12. Les mesures pharmacocinétiques (PK) du plasma des volontaires sains et des patients ayant reçu l'exoIL-12 n'ont montré aucune exposition systémique avec des niveaux d'IL-12 inférieurs à la limite de quantification. En revanche, les études cliniques précédentes sur le rIL-12 ont montré une exposition systémique dose-dépendante avec des doses de 5 et 12 µg entraînant des niveaux plasmatiques Cmax d'environ 15 à 45 pg/ml dans les 6 à 12 heures suivant l'administration.

Les données provenant des patients CTCL valident davantage la dose de 6 µg comme étant la dose prévue pour le développement de phase 2. Codiak a l'intention de conclure l'étude actuelle au Royaume-Uni et de passer à une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament de recherche (IND) aux États-Unis. Codiak prévoit de lancer un essai de phase 2 au cours du premier trimestre de 2023 chez des patients atteints de tumeurs cutanées malignes répondant à la rIL-12 dans des études antérieures, notamment le CTCL, le sarcome de Kaposi, le carcinome à cellules de Merkel et le carcinome spinocellulaire – ; chacune de ces maladies cutanées orphelines étant traitée par les mêmes médecins, où le traitement local est courant.

Données et plan de développement d'exoSTING : Les données au 10 juin 2022 sont rapportées pour les cinq cohortes à dose croissante (0,3 mcg, 1,0 mcg, 3,0 mcg, 6,0 mcg et 12,0 mcg) recrutées dans l'étude de phase 1/2. Le dosage est toujours en cours dans la cohorte 12,0 mcg et tous les patients continuent d'être suivis. Les participants à l'essai (n=23) ont reçu exoSTING par voie intratumorale et presque tous avaient reçu au moins deux traitements antérieurs avant l'entrée dans l'étude, la plupart (65%) ayant progressé sous inhibiteurs de points de contrôle.

Les mesures pharmacocinétiques (PK) plasmatiques des patients ayant reçu exoSTING n'ont montré aucune exposition systémique à l'agoniste. De plus, les analyses des biomarqueurs plasmatiques disponibles ont indiqué une absence de cytokines inflammatoires systémiques détectables dans le sang après l'administration d'exoSTING. Dans toutes les cohortes de doses, exoSTING a été bien toléré et aucune toxicité limitant la dose ou aucun événement indésirable lié au traitement de grade 3 ou plus n'a été observé.

Des événements indésirables graves liés au traitement (TRSAE) ont été observés chez trois patients (2 patients présentant un syndrome de libération de cytokine de grade 2 et 1 patient présentant une pyrexie de grade 1). Tous les patients ayant subi un TRSAE ont été retraités et sont restés dans l'étude sans autres SAE. Les évaluations des biomarqueurs sanguins effectuées après l'administration ont démontré une activation dose-dépendante de la voie STING à des doses 100 fois inférieures par rapport à d'autres agonistes STING libres.

Les biopsies tumorales appariées disponibles dans les cohortes 1 à 4 montrent des signes d'une réponse immunitaire adaptative, notamment des augmentations constantes des cellules T effectrices CD-8 et de PD-L1 dans le micro-environnement tumoral. Des signes d'activité antitumorale ont été observés avec un rétrécissement des tumeurs injectées ainsi que des tumeurs distales non injectées. Les données soutiennent l'avancement d'exoSTING dans le développement de phase 2, particulièrement dans les maladies de stade précoce où la combinaison avec l'immunothérapie peut conduire à une activité accrue.

Codiak a identifié 12,0 mcg comme étant la dose prévue pour l'administration intratumorale et prévoit de déposer un amendement au protocole auprès de la FDA plus tard cette année afin de permettre le lancement d'un essai de phase 2 d'exoSTING chez des patients atteints d'un cancer de la vessie (Muscle Invasive Bladder Cancer ou MIBC) au cours du premier trimestre de 2023.