Midatech Pharma PLC a annoncé que suite à l'achèvement d'un mois de traitement avec le MTX-110 chez le premier patient, son étude de phase I sur le MTX-110 dans le glioblastome récurrent (rGB) (NCT 05324501) se poursuivra avec une escalade de dose planifiée suite à une recommandation positive du comité de surveillance des données de sécurité (DSMB) de l'étude. L'étude de phase I, l'étude MAGIC-G1, est une étude ouverte d'escalade de dose conçue pour évaluer la faisabilité et la sécurité des perfusions intermittentes de MTX-110 administrées par convection enhanced delivery (CED) via une pompe rechargeable et un cathéter implantés. L'étude vise à recruter deux cohortes, chacune comprenant un minimum de quatre patients ; la première cohorte recevra le MTX-110 uniquement et la seconde cohorte recevra le MTX-110 en association avec la lomustine.

Le premier patient de l'étude a reçu une dose de 60uM de MTX-110 par administration directe à la tumeur et a reçu quatre perfusions de 48 heures sur une période de quatre semaines. Aucun événement indésirable associé au traitement n'a été noté chez le patient au cours de cette période. Après l'achèvement réussi du premier mois de traitement, le DSMB a examiné les données disponibles le 11 janvier 2023 et a recommandé une augmentation de la dose dans l'étude à 90uM.

Cette dose devrait être la dose optimale de MTX-110 et est celle qui est actuellement utilisée dans l'étude de phase I en cours chez des patients atteints de gliome pontin intrinsèque diffus (DIPG) à l'Université Columbia, aux Etats-Unis. Le patient 1 poursuit le traitement conformément au protocole de l'étude et le patient 2 devrait commencer le traitement d'ici la fin janvier 2023 et recevra la dose de 90uM. Le GB est la tumeur cérébrale maligne primaire la plus courante et la plus dévastatrice chez les adultes, englobant 14,3 % de tous les néoplasmes primaires du cerveau et du système nerveux central. Avec une incidence d'environ 3,2 pour 100 000 habitants aux Etats-Unis, environ 12 300 personnes aux Etats-Unis seront diagnostiquées avec la GB par an.

La norme de soins pour le traitement de la GB est généralement une résection chirurgicale maximale suivie d'une radiothérapie plus une chimiothérapie concomitante et d'entretien à base de témozolomide avec ou sans le dispositif Optune®. Malgré l'approche multidisciplinaire, presque tous les patients connaissent une progression de la tumeur avec une mortalité quasi universelle. La survie médiane à partir du diagnostic initial est inférieure à 21 mois.

Actuellement, aucune norme de soins n'est établie pour le RVB. Le MTX110 est une forme hydrosoluble de la base libre du panobinostat, obtenue par complexation avec l'hydroxypropyl-ß-cyclodextrine (HPBCD), qui permet une administration par convection (CED) à des doses potentiellement chimiothérapeutiques directement sur le site de la tumeur. Le panobinostat est un acide hydroxamique et agit comme un inhibiteur non sélectif de l'histone désacétylase (inhibiteur pan-HDAC).

La formulation orale actuellement disponible du lactate de panobinostat (Farydak®) ne convient pas au traitement des cancers du cerveau en raison de la faible pénétration de la barrière hémato-encéphalique et des concentrations insuffisantes du médicament dans le cerveau. Sur la base de données scientifiques translationnelles favorables, le MTX110 fait l'objet d'une évaluation clinique comme traitement des DIPG (NCT03566199, NCT04264143) et du médulloblastome récurrent (NCT04315064), et d'une évaluation préclinique pour le traitement du glioblastome (SNO 2020 Abstract TMOD-27). Le MTX110 est administré directement dans et autour de la tumeur du patient par l'intermédiaire d'un système de cathéter (par ex. CED ou perfusions du quatrième ventricule) afin de contourner la barrière hémato-encéphalique.

Cette technique expose la tumeur à des concentrations très élevées de médicament tout en minimisant simultanément les niveaux systémiques de médicament et le potentiel de toxicité et d'autres effets secondaires. Le panobinostat a démontré une grande puissance contre les cellules tumorales DIPG dans des modèles in vitro et in vivo, et dans une étude clé, il était le plus prometteur des 83 agents anticancéreux testés dans 14 lignées cellulaires DIPG dérivées de patients (Grasso et al, 2015. Nature Medicine 21(6), 555-559).