Affimed N.V. a annoncé que trois résumés des conceptions d'essais cliniques de son activateur cellulaire inné AFM24 ont été publiés et seront présentés lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology, qui se tiendra du 3 au 7 juin 2022 à Chicago, IL. Les posters sur les essais en cours fournissent des informations de base et présentent les plans d'étude des trois études AFM24 en cours dans lesquelles des patients atteints de diverses tumeurs solides EGFR-positives sont traités par AFM24 en monothérapie ou en combinaison avec l'atezolizumab, un inhibiteur de point de contrôle de Roche, ou le produit de cellules NK autologues de NKGen Biotech, SNK01. Les molécules ICE® d'Affimed sont tétravalentes, bispécifiques et peuvent donc se lier aux antigènes de surface des cellules tumorales et au CD16A exprimé sur les cellules tueuses naturelles et les macrophages, induisant respectivement une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.

AFM24 active le système immunitaire inné pour tuer les cellules cancéreuses en se liant à CD16A sur les cellules immunitaires innées et à EGFR, une protéine largement exprimée sur les tumeurs solides. L'AFM24 utilise l'immunité innée du patient pour rediriger et activer les cellules immunitaires, surmontant ainsi la résistance aux thérapies actuelles. Le principal mode d'action de l'AFM24 est de rediriger les cellules NK et les macrophages vers les cellules tumorales EGFR+ en induisant respectivement une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.

Les études précliniques ont montré que l'AFM24 induit la mort des lignées cellulaires tumorales EGFR+ indépendamment du niveau d'expression de l'EGFR et indépendamment des mutations dans la voie de signalisation de l'EGFR. Des études in vivo chez le singe cynomolgus ont démontré un profil de sécurité favorable. Une étude de phase 1/2a en cours, la première chez l'homme, évalue l'AFM24 chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, réfractaires au traitement et connues pour exprimer l'EGFR.

L'étude de phase 1 avec escalade de dose a été conçue pour établir la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 de l'AFM24 et évaluer la sécurité, l'efficacité, l'immunogénicité et les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. L'AFM24 a été administré par voie intraveineuse une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie, toxicité intolérable, retrait du patient ou arrêt du traitement à la discrétion de l'investigateur. L'AFM24 a présenté un profil de sécurité bien géré et le RP2D a été établi à 480 mg.

Parallèlement à la phase continue d'escalade de dose, une étude de phase 2a d'expansion de dose a été initiée, et le premier patient a été recruté en janvier 2022. Cette étude de Simon en deux étapes évaluera l'AFM24 au RP2D chez des patients présentant différentes tumeurs exprimant l'EGFR. L'essai passera à la deuxième étape sauf si l'hypothèse nulle, selon laquelle le taux de réponse tumorale réelle est inférieur à une valeur spécifique, est confirmée à la fin de la première étape.

Les patients éligibles doivent présenter une coloration histologique ou cytologique positive de l'EGFR dans >1% des cellules tumorales. Le critère d'évaluation principal de l'étude est d'établir le taux de réponse global dans trois cohortes spécifiques à la maladie. Il s'agit de patients atteints de carcinome rénal à cellules claires (ccRCC), de cancer colorectal de type sauvage KRAS (KRASwt CRC) et de cancer du poumon non à petites cellules mutant EGFR (EGFRmut NSCLC).

Les critères d'évaluation secondaires comprennent les effets indésirables apparus pendant le traitement, les effets indésirables graves, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'immunogénicité. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire anti-programmés death-ligand 1 (PD-L1), qui renforcent l'activité antitumorale de l'immunité adaptative d'un patient, ont déjà démontré leur efficacité en monothérapie et jouent un rôle de plus en plus important dans le traitement du cancer. L'association de l'AFM24 et de l'inhibiteur PD-L1, l'atezolizumab, peut représenter une nouvelle modalité de traitement prometteuse, en renforçant à la fois les réponses immunitaires innées et adaptatives pour cibler les cellules tumorales EGFR+.

Une étude de phase 1/2a ouverte, non randomisée, multicentrique, à escalade de dose (phase 1) et à expansion de dose (phase 2) a été initiée en novembre 2021 pour évaluer la sécurité, la tolérance et l'efficacité de l'AFM24 en combinaison avec l'atezolizumab. L'objectif principal de l'étude de phase 1 est de déterminer la dose maximale tolérée et le RP2D de l'AFM24. Les patients éligibles doivent avoir une maladie avancée, confirmée histologiquement par l'EGFR+ et une progression confirmée de la maladie après le traitement avec =1 thérapie antérieure.

Un design standard 3+3 sera utilisé pour déterminer le RP2D. Des doses croissantes d'AFM24 seront administrées à chaque cohorte sous forme de perfusions intraveineuses (IV) hebdomadaires. La dose initiale et au moins deux augmentations de dose prévues sont basées sur les résultats de l'essai en cours sur l'AFM24 en monothérapie.

L'atezolizumab est administré à une dose fixe de 840 mg en perfusion IV bihebdomadaire. Les patients recevront le traitement par AFM24 et l'atezolizumab jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité intolérable, le retrait du patient ou l'arrêt du traitement à la discrétion de l'investigateur. L'étude de phase 2a établira le taux de réponse global et la sécurité du traitement combiné chez les patients atteints d'un cancer gastrique, œsophagogastrique, hépatocellulaire, hépatobiliaire, pancréatique ou d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé/métastatique ou réfractaire au traitement.

Pour les deux phases, les critères d'évaluation secondaires comprennent les effets indésirables apparus pendant le traitement, les effets indésirables graves, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'immunogénicité. L'étude sur l'association d'AFM24 avec les cellules tueuses naturelles autologues SNK01 (NCT05099549) comprend des informations sur la phase d'escalade et d'expansion de dose d'AFM24 en association avec les cellules NK autologues SNK01 chez les patients atteints de tumeurs solides EGFR+ avancées. Le transfert de cellules NK autologues représente une stratégie de traitement prometteuse, l'expansion et l'activation ex vivo renforçant la spécificité et l'activité anti-tumorale des cellules NK.

L'efficacité de cette approche peut être renforcée par l'ajout d'anticorps ciblant la tumeur, augmentant ainsi l'ADCC médiée par les cellules NK. Une étude de phase 1/2a ouverte, non randomisée, multicentrique, à escalade de dose (phase 1) et à expansion de dose (phase 2) a été initiée en novembre 2021 pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité d'AFM24 en combinaison avec les cellules NK autologues SNK01 chez les patients atteints de tumeurs solides EGFR+ avancées. L'objectif principal de l'étude de phase 1 est de déterminer la dose maximale tolérée et le RP2D d'AFM24 en combinaison avec SNK01 à une dose fixe de cellules NK en utilisant un design standard 3+3.