Vaccinex, Inc. a annoncé le lancement d'une étude ouverte de phase Ib/2 à un seul bras pour évaluer le pepinemab en association avec l'avelumab en tant qu'immunothérapie combinée de deuxième ligne pour les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique métastatique (PDAC), NCT05102721. L'objectif principal de cette étude de preuve de concept est d'étudier la sécurité et l'efficacité de l'association du pepinemab et de l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) PD-L1, avelumab, chez des patients atteints de PDAC, en accordant une attention particulière aux changements dans le microenvironnement tumoral. Mécanisme d'action potentiel du pepinemab en association avec des ICIs dans la PDAC Les tumeurs caractérisées par un taux élevé de cellules myéloïdes immunosuppressives peuvent être des candidates potentielles au traitement par pepinemab.

Le microenvironnement tumoral de la PDAC est caractérisé par un tissu fibrotique dense et une abondance de cellules myéloïdes hautement suppressives, ce qui crée un environnement immunologique ocoldo avec une réponse cellulaire T adaptative minimale qui limite l'efficacité des thérapies immunitaires. Dans le PDAC, SEMA4D et PD-1 sont exprimés sur les cellules CD8+T dans la TME. Les cellules myéloïdes dans la TME expriment un niveau élevé de récepteurs SEMA4D et la signalisation par cette voie induit leur activité suppressive.

Cela suggère que le blocage de SEMA4D pourrait représenter une nouvelle stratégie immunothérapeutique pour la PDAC. Dans les modèles précliniques de tumeurs PDAC pilotées par un oncogène, le traitement par l'anticorps bloquant Sema4D en combinaison avec le blocage des points de contrôle immunitaire et la chimiothérapie standard a augmenté la pénétration des cellules T effectrices et a amélioré la réponse au traitement. Ces observations sur la PDAC sont cohérentes avec un grand nombre de données précliniques et cliniques montrant que le pepinemab favorise l'infiltration et l'activation des cellules dendritiques et des lymphocytes T CD8+ et inverse l'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral.

L'étude de phase 1b/2 ouverte à un seul bras a été conçue pour évaluer l'utilisation du pepinemab, un anticorps monoclonal humanisé IgG4 qui inhibe SEMA4D, en combinaison avec l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) anti-PD-L1, avelumab, comme traitement de seconde ligne pour les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique métastatique qui ont reçu un traitement de première ligne soit par 5-floururacil (5-FU), soit par gemcitabine. L'essai a été conçu lors de l'atelier sur les essais cliniques de l'ASCO-AACR afin d'intégrer l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité. L'étude se déroulera en deux phases, selon le schéma de Simon en deux étapes.

La phase 1b vise à établir la tolérabilité (définie comme la dose maximale tolérée) de l'association. La phase 2 commence après l'inclusion de 16 sujets à la dose recommandée pour la phase 2 et la réussite de l'évaluation de la futilité dans la phase 1b. L'étape d'expansion de la phase 2 a pour but d'évaluer l'efficacité de la combinaison thérapeutique.

L'efficacité, définie comme le taux de réponse objective, sera évaluée selon les critères RECIST1.1 et iRECIST. En ajoutant les 16 patients du segment de la phase 1b, la cohorte globale de l'étude aura un échantillon évaluable de 40 patients. Une analyse corrélative robuste de l'EMT et du profilage génomique des biopsies tumorales sera effectuée pour déterminer les mécanismes de réponse et d'échec du traitement.