Tango Therapeutics, Inc. annonce une mise à jour de son programme PRMT5. Sur la base des données positives des cohortes d'escalade de dose et d'expansion de dose précoce de l'essai clinique de phase 1/2 TNG462, la société a sélectionné TNG462 pour passer au développement complet. TNG908, un inhibiteur de PRMT5 à pénétration cérébrale et à coopération MTA, est cliniquement actif et bien toléré dans les tumeurs solides non liées au système nerveux central, notamment le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du pancréas.

Cependant, le TNG908 n'a pas atteint le seuil d'exposition pharmacocinétique nécessaire à l'efficacité clinique dans le glioblastome (GBM) lors de l'essai de phase 1/2. La Société introduit donc TNG456, un inhibiteur de PRMT5 de nouvelle génération à pénétration cérébrale et à coopération MTA, doté d'une puissance et d'une sélectivité accrues pour le traitement du GBM, du NSCLC et d'autres tumeurs solides sélectionnées. Le recrutement de TNG908 est interrompu afin d'obtenir toutes les ressources nécessaires pour TNG462 et TNG456.

TNG462, un inhibiteur de PRMT5 potentiellement le meilleur de sa catégorie dans le cadre d'une coopération MTA : L'escalade de dose de TNG462 a débuté en juillet 2023 et le recrutement dans les cohortes d'expansion de dose a commencé en juin 2024. Avec un arrêt des données au 20 octobre 2024, un total de 59 patients ont été recrutés, 39 patients évaluables dans 13 histologies à des doses actives (160-300 mg QD). TNG462 est actif et bien toléré dans de nombreux types de tumeurs, y compris le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du pancréas, avec une durée médiane de traitement de 24 semaines, et cette durée continue d'augmenter.

Comme cela a été rapporté avec d'autres inhibiteurs de PRMT5 en coopération avec MTA, les tumeurs continuent de se réduire au fil du temps dans de multiples types de tumeurs. Le délai médian de réponse est de 16 semaines (8-32 semaines) et 60 % des patients présentant une réponse partielle avaient initialement été évalués avec une maladie stable. Bien qu'il n'y ait pas encore un nombre suffisant de patients évaluables et de suivi pour estimer avec précision l'ORR pour la plupart des types de cancer, sept patients atteints de cholangiocarcinome ont été recrutés et des réponses partielles confirmées ont été observées chez 3/7 de ces patients (ORR 43%).

Les 4/7 patients atteints de cholangiocarcinome sont en cours de traitement, avec une durée médiane d'étude de 24 semaines, qui continue d'augmenter. TNG462 a un bon profil de sécurité et est bien toléré aux doses actives, la thrombocytopénie étant la toxicité limitant la dose. Les autres effets indésirables rapportés pour la classe, notamment les nausées, les vomissements, la diarrhée et la fatigue, sont survenus chez moins de 20 % des patients et étaient principalement de grade 1. Aucune dysgueusie n'a été rapportée avec les doses évaluées dans le cadre de l'expansion.

L'efficacité et la tolérance de TNG462 continuent d'être évaluées à 200 mg, 250 mg et 300 mg par jour, principalement dans le NSCLC et le cancer du pancréas. La prochaine mise à jour clinique est prévue pour 2025. Les plans de développement de TNG462 en cours de mise en œuvre comprennent des combinaisons ciblées avec deux inhibiteurs de RAS(ON) ?

l'inhibiteur multi-sélectif de RAS(ON), RMC-6236, et l'inhibiteur sélectif de RAS(ON) G12D, RMC-9805 (Revolution Medicines) ? l'osimertinib (AstraZeneca) et le pembrolizumab (Merck), le recrutement devant débuter au cours du premier semestre 2025. Des combinaisons de TNG462 et de chimiothérapie standard pour le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du pancréas sont également envisagées comme voies potentielles d'homologation en première ligne et des discussions sont en cours avec la FDA en vue de préparer de multiples études d'enregistrement.

TNG908, un inhibiteur de PRMT5 coopérant avec MTA et pénétrant la barrière hémato-encéphalique : L'escalade de dose de TNG908 a débuté en août 2022 et le recrutement dans les cohortes d'expansion de dose a commencé en avril 2024. Avec une date limite d'obtention des données fixée au 20 octobre 2024, 103 patients au total ont été recrutés, 70 patients non-CNS de 24 histologies différentes et 33 patients atteints de glioblastome. TNG908 est actif et bien toléré dans de nombreuses tumeurs solides non-CNS, y compris le NSCLC et le cancer du pancréas, avec une durée médiane d'étude de 16 semaines.

Sur les 70 patients atteints de tumeurs solides non-CNS, 31 ont été traités à des doses actives (400-600 mg BID) et ont eu au moins une évaluation de la tumeur. Quatre réponses partielles ont été observées. Des réponses ont été observées dans le cancer du pancréas (2/9), le CBNPC (1/4) et le cancer urothélial (1/1).

Il convient de noter qu'il y a eu au total neuf patients évaluables atteints de cancer du pancréas, dont deux avec des réponses partielles (ORR 22%) et cinq avec une maladie stable comme meilleure réponse à ce jour. Les cinq patients atteints de cancer du pancréas sont à l'étude depuis 24 semaines en moyenne, et depuis 72 semaines pour le plus long d'entre eux. Sur les 33 patients atteints de glioblastome, 23 ont été traités à des doses actives (400-600 mg BID) et ont eu au moins une évaluation de la tumeur.

Aucune réponse partielle selon les critères de RANO n'a été observée et la durée médiane de l'étude a été inférieure à 8 semaines. Dans les études précliniques de TNG908 chez le primate, l'exposition au liquide céphalo-rachidien était de 50 à 70 % de l'exposition plasmatique. Dans les échantillons de LCR de trois patients atteints de glioblastome à l'étude, l'exposition était de 30 % de l'exposition plasmatique et inférieure au seuil requis pour l'efficacité.

Les toxicités limitant la dose ont été une élévation de la créatine kinase et de l'aspartate aminotransférase chez un patient et une altération de l'état mental chez un second patient, tous deux à la dose de 900 mg deux fois par jour. Des nausées et de la fatigue ont été signalées chez 40 % des patients à 600 mg BID, la dose d'expansion. Alors que TNG908 est un inhibiteur de PRMT5 actif et bien toléré dans les tumeurs solides non-CNS, le recrutement est interrompu afin de permettre à TNG462 de se ressourcer pleinement en tant que molécule potentiellement la meilleure de sa catégorie.

En particulier, la durée de traitement notablement plus longue observée ? 24 semaines et toujours en augmentation pour TNG462 contre 16 semaines pour TNG908 ? la couverture supérieure de la cible et le profil de sécurité et de tolérabilité soutiennent la sélection de TNG462 pour la suite du développement.

TNG456, un inhibiteur de PRMT5 de nouvelle génération, à pénétration cérébrale et à coopération MTA : TNG456 est un nouvel inhibiteur de PRMT5 à pénétration cérébrale et à coopération MTA qui est 55 fois plus sélectif pour la délétion MTAP avec une puissance de 20 nM (GI50) dans les études précliniques. Sur la base d'une exposition du LCR chez le primate représentant 50 à 110 % des niveaux plasmatiques et de la puissance et de la sélectivité nettement accrues de TNG456 par rapport à TNG908 (GI50 120 nM, sélectivité 15X pour la délétion MTAP), l'exposition du SNC à TNG456 devrait se situer dans la fourchette nécessaire à l'efficacité dans le glioblastome et les métastases cérébrales. TNG456 sera évalué dans le glioblastome, le NSCLC et d'autres tumeurs solides sélectionnées, en monothérapie et en association avec l'abemaciclib (Lilly), un inhibiteur de CDK4/6 pénétrant dans le cerveau.

La combinaison avec l'abemaciclib est basée sur la codélétion de CDKN2A et de MTAP dans pratiquement tous les cancers dépourvus de MTAP et sur la forte synergie observée dans les modèles précliniques. La société prévoit de commencer à recruter des patients dans l'étude de phase 1/2 TNG456 au cours du premier semestre 2025.