SpringWorks Therapeutics, Inc. a annoncé que les données de l'essai de phase 3 DeFi du nirogacestat, un inhibiteur oral expérimental de la gamma-sécrétase, chez des patients adultes atteints de tumeurs desmoïdes en progression, sont présentées en tant que présentation orale de dernière minute lors d'un Symposium présidentiel au Congrès 2022 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO). L'essai DeFi a atteint son critère principal d'amélioration de la survie sans progression (SSP), tel qu'évalué par une revue centrale indépendante en aveugle, démontrant une amélioration statistiquement significative pour le nirogacestat par rapport au placebo, avec une réduction de 71% du risque de progression de la maladie (hazard ratio (HR) = 0,29 (95% CI : 0,15, 0,55) ; p < 0,001). L'estimation médiane Kaplan-Meier de la SSP n'a pas été atteinte dans le bras nirogacestat et était de 15,1 mois dans le bras placebo.

Un bénéfice en termes de SSP a été observé dans tous les sous-groupes préspécifiés, y compris le sexe, la localisation de la tumeur, le traitement ou la chirurgie préalable et le statut mutationnel. Le taux de réponse objective confirmée (réponse complète + réponse partielle) basé sur RECIST v1.1 était de 41% avec le nirogacestat contre 8% avec le placebo (p < 0,001). Le taux de réponse complète était de 7 % dans le bras nirogacestat et de 0 % dans le bras placebo.

Le nirogacestat a démontré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement significatives des résultats rapportés par les patients (PRO), qui étaient des critères secondaires clés de l'étude. Plus précisément, le nirogacestat a réduit de manière significative la douleur (p < 0,001) et d'autres symptômes spécifiques au DT (p < 0,001) et a également amélioré de manière significative le fonctionnement physique/rôle (p < 0,001) et la qualité de vie globale liée à la santé (p = 0,007). La plupart des bénéfices PRO ont été observés dès le cycle 2, qui était le premier point de repère pour l'évaluation post-traitement, et ont été maintenus pendant toute la durée de l'étude.

Au moment de l'analyse primaire (7 avril 2022), la durée médiane du traitement était de 20,6 mois pour les participants sous nirogacestat et de 11,4 mois pour ceux sous placebo, la majorité des patients sous nirogacestat poursuivant le traitement. Le nirogacestat a présenté un profil de sécurité gérable dans l'essai DeFi, avec 95 % de tous les événements indésirables apparus pendant le traitement (TEAE) rapportés comme étant de grade 1 ou 2. Les TEAE les plus fréquemment rapportés chez les participants recevant le nirogacestat par rapport au bras placebo étaient la diarrhée (84 % contre 35 %), les nausées (54 % contre 39 %) et la fatigue (51 % contre 36 %). Quarante-deux pour cent des patients dans le bras nirogacestat contre 0 % dans le bras placebo ont dû réduire leur dose en raison des TEAE et 20 % des patients dans le bras nirogacestat contre 1 % dans le bras placebo ont arrêté le traitement en raison des TEAE.

Un dysfonctionnement ovarien, défini par des événements rapportés par les investigateurs tels que l'aménorrhée, la ménopause prématurée, la ménopause et l'insuffisance ovarienne, a été observé chez 75 % (27/36) des femmes en âge de procréer recevant le nirogacestat. Ces événements se sont résolus chez 74 % (20/27) des participantes concernées, dont 64 % (9/14) de ces participantes qui sont restées sous traitement par nirogacestat et 100 % (11/11) de ces participantes qui ont arrêté le traitement pour une raison quelconque.